果蝇是研究人类行为、发育、遗传、代谢和疾病的理想生物模型，这项研究结果证明，提高Sirt4活性可能是治疗代谢水平下降等衰老相关疾病（如糖尿病和肥胖）和促进健康长寿的重要途径，文章发表在1月29日出版的《PNAS》。
“Sirt4能调节生命寿命和代谢，特别是机体对禁食的代谢反应，”文章一作、布朗大学分子生物学、细胞生物学和生化系研究员Jason Wood说。“只需过表达Sirt4基因便可延长果蝇的寿命。”
表达额外Sirt4的转基因果蝇比同类多20%健康寿命，相反，不表达Sirt4的果蝇比正常果蝇少活20%。另外，细胞缺乏Sirt4的果蝇极不禁饿，一旦断食就会迅速死亡，尽管它们体内仍有足够的营养和脂肪。
Sirt4本质上属于一类名为去乙酰化酶（sirtuins，也叫长寿蛋白）的蛋白质，已知sirtuins参与调节长寿、代谢、基因组稳定、糖尿病和神经退行性疾病。人类细胞含七种不同的sirtuins，其中三个（Sirt3、Sirt4和Sirt5）是线粒体sirtuins。但果蝇细胞只含有一个sirtuins，即Sirt4，也位于线粒体内，说明人类Sirt4可能也有类似作用。
“我们首次证明，直接增加体内线粒体蛋白可以延长动物寿命，”Wood说。
另外，Sirt4明显也参与空腹代谢调控，把持着从碳水化合物到脂肪的基因调节开关。“禁食期间，Sirt4就像一个‘燃料开关’，”文章通讯作者、布朗大学生物学教授Stephen Helfand说。“缺乏Sirt4的果蝇无法调动体内储存的营养素和脂肪。”
众所周知，短暂的禁食可以让机体重置新陈代谢。Sirt4的活化似乎在“饥饿”改善“健康寿命”之间起到某种作用。
科学家们并不清楚“禁食-延缓衰老”机制的确切工作原理，Sirt4可能在其中扮演重要角色。Helfand说：“我们想进一步了解sirtuins蛋白在热量限制途径中的作用。”
另外，以往的研究表明白藜芦醇（resveratrol）能激活哺乳动物的Sirt1蛋白，从而延缓衰老、抗癌和抗糖尿病。现在，科学家们想知道什么物质可以激活Sirt4蛋白。
“Sirt4是提高基础代谢和延长健康寿命的另一个潜力靶点，”Helfand说。“目前果蝇体内实验已经证明了Sirt4的效果，我们还不确定它对哺乳动物的作用。”
针对线粒体sirtuins如何影响哺乳动物整体代谢的哺乳动物细胞和组织体外实验结果与果蝇实验相互矛盾。“果蝇只有一个线粒体sirtuin，人工干预相对简单，”Helfand说。“所以它是我们评估线粒体sirtuin主要功能的直接工具。”
“这项研究基于‘一个完整的动物模型’，”Wood说。“我们观察到了失活或过表达果蝇的Sirt4基因所产生的生理后果。”
多年来sirtuin蛋白一直是衰老领域的研究热点，这项动物体内研究成果证明，包括Sirt4在内的线粒体sirtuin是预防/治疗人类衰老相关疾病的希望靶点之一。