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肿瘤免疫治疗的作用机制

浏览:0 日期:2017年01月03日
摘要:
近20年来,以肿瘤疫苗、过继细胞免疫疗法(ACT)和免疫检验点单抗疗法为代表的肿瘤免疫治疗取得了突破性进展,其作为一种全新的肿瘤治疗方法在临床上凸显出广阔的应用前景。
肿瘤疫苗也称为肿瘤主动免疫疗法,其来源于自体或异体肿瘤细胞或其有肿瘤特异性抗原(TSA)或肿瘤相关抗原(TAA)。通过激发机体的特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞,克服肿瘤产物所引起的免疫抑制状态,促进树突状细胞的抗原提呈功能来消灭肿瘤。肿瘤疫苗主要包括肿瘤细胞疫苗、肿瘤抗原疫苗、病毒疫苗和基因疫苗。
2010年Dendreon公司上市了全球首个肿瘤治疗性疫苗Provenge,用于治疗前列腺癌,是载有重组前列腺酸性磷酸酶(PAP)抗原的肿瘤患者自身的神经元树突细胞疫苗。2014年1月,Biovest公司治疗非霍奇金滤泡淋巴瘤的抗癌疫苗BiovaxID获得欧盟的上市许可申请。
过继细胞免疫疗法(ACT)是把致敏淋巴细胞(具有特异免疫力)或致敏淋巴细胞的产物(如转移因子和免疫核糖核酸等)输给肿瘤病人使其获得抗肿瘤免疫力,以达到治疗肿瘤的目的。目前过继细胞免疫疗法主要包括嵌合抗原受体修饰(CAR)的T细胞疗法、T细胞受体(TCR)疗法和肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法,其中CAR和TCR是全球研究的主要重点。
嵌合抗原受体修饰(CAR)的T细胞疗法的主要原理是提取肿瘤患者T细胞,通过基因工程嵌入特定的抗原受体,在受体另一端嵌合激活T细胞的元件,并在嵌合蛋白中引入多个共刺激分子,使得T细胞的生存能力、增殖能力、记忆效应增强,使其能识别并攻击病人体内带有该特定抗原的肿瘤细胞,从而达到治疗目的。相关临床试验表明,CAR在其他治疗方法无效的淋巴癌患者身上具有较好的治疗效果。
与CAR疗法原理相似,TCR疗法通过基因修饰后,使其表达能识别肿瘤细胞抗原-MHC复合物的T细胞受体以及一些免疫因子,从而激活引导T细胞寻找杀死肿瘤细胞。其优点是可以获得各类肿瘤抗原特异性受体从而治疗各种肿瘤。但是TCR与体内MHC特异性结合难度大,导致实际肿瘤特异性结合能力不强。
CAR和TCR共同缺点是会攻击带有与肿瘤相同抗原的正常细胞,不过通过后续的改进,如寻找正常细胞没有的肿瘤特异性抗原,加入嵌合共刺激受体能结合两种抗原的TCR以减少对正常细胞损害,加入免疫检验点单抗或TCR联用。
肿瘤浸润淋巴细胞疗法(TIL):从病人体内取出肿瘤组织,分离出其中的T细胞加入IL-2后扩增T细胞,然后回输体内扩大免疫应答,多联合化疗使用,并限于在转移性黑色素瘤上有效。
免疫检验点单抗疗法是将正向共刺激因子的激动剂或负向共刺激因子的抑制剂与免疫功能被抑制的T细胞结合来激活该免疫细胞,从而达到杀死肿瘤细胞的目的。
研究表明主动免疫治疗是激活自身的免疫系统T细胞或抗原呈递细胞来识别杀伤肿瘤细胞,T细胞的激活需要两个信号:一是MHC-多肽的信号,另一个是共刺激分子的信号,主要有正向共刺激——CD27、CD28、CD137、OX通,以及调节T细胞不被过度刺激的负向共刺激CTLA4、PD1和PDL1通路。

其中T细胞负向共刺激分子的抑制性通路会被肿瘤利用来对抗免疫系统,使得其逃脱机体免疫系统的监控和攻击。而免疫检验点单抗就是通过结合正向共刺激因子的激动剂,或结合负向共刺激因子的抑制剂来激活T细胞的免疫功能,从而达到提高对肿瘤的免疫杀伤作用。
免疫检验点单抗会出现“延迟效应”,也会有T细胞的过度激活和扩增有关不良反应,一些患者的器官会发生临床上可观测到的自身免疫损伤。
目前已有Bristol-Myers Squibb(百时美施贵宝)公司在2011年上市的针对负向共刺激因子抑制剂CTLA-4的单克隆抗体,用于治疗转移性黑色素瘤,其期临床试验显示25%的恶性黑色素瘤患者生存期超过两年。
目前正在研究的正向共刺激因子的激动剂有CD27激动剂CDX1127。相比而言在研的负向共刺激因子的抑制剂比较多,并主要集中在PD1、PDL1单抗。相关临床试验显示,PD1/PDL1单抗比CTLA4单抗有更强的抗肿瘤作用。

 
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