海交通大学医学院附属仁济医院消化所许杰课题组通过设计的PD-PALM多肽降低了肿瘤细胞PD-L1的表达量，并开发了可竞争抑制PD-L1棕榈酰化的靶向多肽分子，为免疫检查点抑制剂开发提供了新思路，该靶向多肽分子经优化有望成为肿瘤免疫治疗药物。28日，记者了解到，相关研究成果在线发表于《自然-生物医学工程》。
论文在线发表的同时，杂志配发了该领域资深专家Stephane Lefrancois的述评，详细地解释了这项工作的科学发现以及意义，认为“利用多肽抑制剂来阻断PD-L1棕榈酰化提示了基于翻译后修饰的新的靶向方法，许杰课题组开发的这种细胞穿透多肽显著抑制了PD-L1的表达因而可能有潜力成为治疗分子”。
免疫检查点是分布于体内免疫系统中的抑制性信号通路，能够调控免疫反应的强弱和持续时间，避免组织损伤并维持机体自身的耐受。肿瘤能够利用免疫检查点通路的抑制作用，逃避免疫细胞的识别，特别是抑制T细胞的免疫应答，实现免疫逃逸。因此，抑制免疫检查点可以激发免疫系统原有的抗肿瘤能力。
然而免疫检查点阻断疗法仍存在总体效率不高、长期使用后产生耐药以及可发生严重副作用等问题。PD-L1是PD-1的主要配体，一部分肿瘤依赖其表达的PD-L1结合T表面的PD-1并引起T细胞衰竭，促使肿瘤逃避宿主免疫系统的监视和杀伤作用。因此对PD-L1调控机制的深入研究将有助于改善治疗的效果。近年来的研究发现PD-L1不仅表达在细胞表面，还存在于细胞内的高尔基体、循环内体以及微囊泡上；细胞内的PD-L1有促癌功能，并可重新被转运到细胞表面。因此旨在彻底清除PD-L1的靶向蛋白质降解策略受到关注。
许杰课题组发现，PD-L1蛋白质可被DHHC3酶进行棕榈酰化修饰，并减少其泛素化修饰和溶酶体降解。由于目前棕榈酰化的小分子抑制剂缺少对DHHC酶的选择性，因此许杰课题组进行了棕榈酰化竞争性抑制剂的设计尝试，并通过设计的PD-PALM多肽降低了肿瘤细胞PD-L1的表达量。研究人员表示，在此基础上，今后还可以对PD-PALM进行衍生改造和修饰，以进一步提高其活性和稳定性，增强其成药潜力。
该研究课题得到了国家重点研发计划和多项国家自然科学基金的资助。