2017年6月8日，国际知名期刊《eLife》杂志在线发表了中国科学院微生物研究所刘文军课题组题为“Cyclophilin A-regulated ubiquitination is critical for RIG-I-mediated antiviral immune responses”的最新研究成果，研究揭示了宿主蛋白Cyclophilin A(CypA，亲环素A)对RIG-I介导的抗病毒天然免疫的调控机制。该研究从天然免疫角度揭示了CypA如何通过调节天然免疫反应来影响病毒的复制，首次阐明了CypA在RIG-I介导的天然免疫信号通路中的作用靶点及其泛素化调控机制，更深入地了解了CypA在抗病毒天然免疫领域的功能。博士研究生刘薇，助理研究员李晶为该论文第一作者，孙蕾副研究员和刘文军研究员为文章通讯作者。
 
CypA是一种肽基脯氨酰顺反异构酶，在各种组织中广泛存在，高度保守。CypA是免疫抑制剂cyclosporin A(CsA)的细胞内受体，并且在蛋白质的折叠、信号转导、炎症、肿瘤发生以及病毒复制过程中发挥着重要作用，但CypA在天然免疫过程中的作用和调控机制尚不清楚。
 
课题组前期围绕CypA开展了一系列研究工作，发现CypA与A型流感病毒的M1蛋白相互作用，通过加速M1蛋白的泛素化降解进而抑制流感病毒复制，并且过表达CypA的转基因小鼠的抗流感病毒能力明显增强(Cellular Microbiology, 2009, 11(5): 730-741;PloS ONE, 2012 , 7(2): e31063;Scientific Report, 6, 28978)。而该研究从天然免疫角度，进一步揭示了CypA如何通过调控I型干扰素的产生来影响病毒的复制。在293T、BMDM、U937、人单核细胞以及小鼠上的实验结果表明，CypA抑制SeV、VSV等RIG-I识别病毒的复制，促进病毒感染或poly(I:C)转染激活的I型干扰素和干扰素诱导基因的产生，并且基因敲除小鼠的抗病毒能力明显降低。SeV感染后，CypA促进IRF3的磷酸化及二聚体的形成，上调p65的磷酸化，表明CypA同时调控NF-κB和IRF3信号通路。进一步研究发现，CypA能够与RIG-I相互作用，增强RIG-I与E3泛素连接酶TRIM25之间的结合，从而促进TRIM25介导的RIG-I的K63泛素化，招募更多的RIG-I与线粒体上的MAVS结合。另一方面，CypA通过与TRIM25竞争性地与MAVS结合，抑制TRIM25介导的MAVS的K48泛素化，增强MAVS的稳定性。以上研究结果表明，CypA能够促进RIG-I的K63泛素化，同时抑制MAVS的K48泛素化，从而正向调控I型干扰素的产生。

CypA对RIG-I介导的抗病毒天然免疫的调控机制模式图。CypA与RIG-I的C端结合，促进TRIM25与RIG-I的N端结合，增强RIG-I的K63泛素化;CypA与TRIM25竞争性地与MAVS结合，抑制MAVS的K48泛素化。